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— 具有不同立体选择性的催化剂

传统用于外消旋丙交酯聚合的催化剂如辛酸亚锡具有活性低、聚合温度高等不足,而且没有立体选择性,只能获得无规非晶的聚乳酸。开发高选择性催化剂,通过立体选择性聚合,制备立构规整脂肪族聚酯是一项具有挑战性的工作。陈学思研究员领导的课题组通过调整配体结构和选择不同金属中心,设计合成了一系列非手性的席夫碱-铝/锌催化剂,以及手性双氨基双苯酚配体-铝催化剂,这些催化剂聚合外消旋丙交酯可获得立构规整的聚乳酸,并通过改变配体的结构,获得了一系列具有不同立体选择性的催化剂。特别是由叔丁基取代水杨醛合成的非手性席夫碱-铝催化剂对外消旋丙交酯的聚合有高度的立体选择性,全同选择性指标达到90%,在国际上,首次制备出熔点超过200℃的聚外消旋丙交酯,并获得了席夫碱-铝环酯聚合催化剂晶体结构及其活性种的晶体结构。立体规整聚合物的熔点超过聚左旋乳酸20℃以上,提高了聚乳酸的力学性能,具有较好的应用指导价值。使用红外以及序列分析等手段对环酯开环聚合机理进行了深入探讨,阐明了环酯开环聚合的理论基础,带动了可降解生物医用材料制备领域的发展。另外该课题组还首先利用金属钙与液氨的反应制备了高活性钙系环酯聚合催化剂,它们对e-己内酯、丙交酯的聚合有较好的分子量调控性能,聚合反应在室温下就可进行,且可以缩短聚合时间60%以上。

— 生物可吸收的人工骨材料与器件

传统的骨科植入与固定材料主要以金属和陶瓷材料为主,由于缺乏生物可降解性,多数情况下需要二次手术取出,增加患者痛苦和医疗负担。因此,发展生物可吸收的人工骨材料与器件,可以避免二次手术,减轻患者的痛苦与医疗费用,对于骨外科临床技术的发展具有重要意义。该课题组采用生物相容性好的聚乳酸等生物降解高分子作为基体材料,通过与羟基磷灰石、生物玻璃等无机纳米粒子共混复合制备纳米增强型高分子复合材料。为提高有机-无机纳米复合材料的界面相容性,通过原位聚合或表面接枝修饰的方式,合成了聚左旋乳酸接枝共聚的羟基磷灰石纳米复合粒子。改性后的羟基磷灰石粒子与基体的界面结合力明显提高,改善了粒子在聚左旋乳酸基体中的分散性和热稳定性,力学性能明显增强。同时,这种复合材料,组成简单可控,避免了使用硅烷等偶联剂修饰所带来的毒性问题。细胞培养结果表明,该复合材料具有较好的细胞黏附性和生物相容性。批量动物试验表明,制备的纳米人工骨可明显促进骨骼的生成,植入后3~6个月实现了家兔桡骨长达2cm的完全缺损的新骨生成和骨融合。采用这些材料,通过开发相应的加工方法和工艺,我们制备了一定形状和结构的可吸收人工骨材料和固定融合器件。目前,可吸收螺钉、固定板等产品已经完成临床试验;可吸收人工骨支架正在进行临床申报。

— 调节材料与细胞和组织之间的相互作用

 另一方面,陈学思研究员的团队深刻地认识到高分子材料的生物功能化是调节材料与细胞和组织之间的相互作用,正确指导材料的体内外物理化学性质和生物学行为,以及协调细胞和组织响应的关键因素。该团队多年来一直从事功能化生物可降解高分子材料的研究开发。设计合成了一系列含有不同功能基团(如羧基、氨基、炔基、乙烯基等)的氨基酸-N-羧酸内酸酐等环状单体。合成了含有功能化基团的脂肪族聚酯、聚氨基酸及其共聚物,并将生物活性的小分子和大分子,以及刺激响应性分子引入到材料中,合成了一系列生物功能化的生物可降解高分子材料,并研究了生物功能分子对于材料在生物医学应用(如肿瘤识别、细胞培养和组织再生等)方面的影响。

— 可注射性水凝胶

可注射性水凝胶具有微创、操作简单、定点应用、生物相容、生物可降解等特点,在局部药物控制释放与组织工程方面具有广泛的应用前景。该团队近年来基于智能性聚氨基酸高分子材料,设计开发了一类聚醚-聚氨基酸可注射性水凝胶。该聚氨基酸共聚物可以在较低的聚合物浓度下(> 2wt%)形成水凝胶,形成的水凝胶材料具有良好的体外和体内的生物相容性,并能在生物体内逐渐降解。这种水凝胶可以应用于蛋白和多肽类药物,以及抗癌药物的局部、持续释放。另外,利用氨基酸侧链丰富的功能基团,制备了生物分子修饰的可注射性水凝胶,体外细胞实验证明,生物分子修饰能显著促进水凝胶材料细胞黏附性能。

— 新型的具有电活性的生物可降解高分子材料

 陈学思研究员还与清华大学危岩教授合作,通过缩聚的方法,将具有电活性的苯胺齐聚物与生物可降解聚乳酸、壳聚糖、明胶等高分子共聚,设计制备了一系列新型的具有电活性的生物可降解高分子材料。该类材料具有良好的生物相容性和生物可降解性能,并具有良好的电活性。实验证明,该材料可以促进神经细胞的分化。目前,对于所开发的电活性生物可降解高分子材料在组织工程方面的应用,正在进行深入研究。

— 高效低毒的高分子非病毒基因载体体系

在高分子基因载体的构建和抗肿瘤作用方面,陈学思研究员针对基因载体在体内应用中遇到的困难,制备了多种高效低毒的高分子非病毒基因载体体系。通过将疏水性氨基酸接枝到超支化聚乙烯亚胺上,得到了与细胞膜具有较好相容性的两亲性基因载体;先构建可降解的聚合物骨架,然后将小分子量的超支化聚乙烯亚胺接枝到该骨架上得到了整体可降解的阳离子基因载体;利用超支化聚合物与纳米金颗粒制备了具有诊断治疗功能的高分子基因载体体系;该团队在近来的研究中认识到阳离子聚合物和基因物质复合后形成的复合物颗粒表面的正电荷是影响其体内应用的关键;传统的方法通过在阳离子聚合物上接枝聚乙二醇的方法遮蔽多余的正电荷,但是该方法会大大降低阳离子聚合物的转染效率。该团队开发了具有靶向功能的基因载体遮蔽体系,遮蔽体系一方面遮蔽复合物颗粒表面多余的正电荷,另一方面靶向配体会补偿复合物颗粒与细胞膜之间静电作用的损失。利用所制备的基因载体体系介导具有治疗作用的质粒DNA和siRNA进行了体内体外实验,对动物肿瘤模型取得了良好的抑瘤效果,并且全面评价了纳米基因载体的生物安全性,为发展体内适用的基因载体做出了有益探索。该团队还建立了聚合物基因载体的体内评价平台,从细胞及组织的基因和蛋白水平上验证了基因载体介导治疗基因引起的抗肿瘤机理。更重要的是全面评价了纳米基因载体的生物相容性,为高分子基因载体的体内应用提供了安全依据。

— 抗肿瘤药物高分子载体材料

目前抗肿瘤化疗药物以小分子细胞毒性药物为主(如阿霉素、顺铂、紫杉醇和喜树碱等)。这些小分子药物给药后在体内缺乏选择性,药物在正常的人体器官和组织中大量分布往往会导致严重的毒副作用,这不仅使患者遭受巨大的痛苦,也导致化疗难以继续、患者病情恶化甚至死亡。因此,利用合适的载体实现对抗肿瘤药物有效的输送和缓释,降低抗肿瘤药物的毒副作用,提高疗效,具有重要的研究意义。该课题组开发了成系列的抗肿瘤药物高分子载体材料,并深入研究了胶束类高分子载药体系和纳米凝胶类载药体系。

首先以聚乳酸、聚谷氨酸、聚苯丙氨酸与聚乙二醇组成的共聚物材料为基础,利用高分子载体材料与抗肿瘤药物之间的疏水作用、羧基-金属络合作用和静电复合作用等,开发了一系列的紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素和顺铂的高分子胶束载药体系,研究的载体材料主要包括:聚乙二醇嵌段聚乳酸、聚乙二醇嵌段聚谷氨酸、聚乙二醇嵌段聚谷氨酸嵌段聚苯丙氨酸、聚乙二醇嵌段(谷氨酸-苯丙氨酸无规共聚物)、聚谷氨酸接枝聚乙二醇、聚谷氨酸接枝聚乙二醇/维生素E,环状RGD修饰的聚谷氨酸接枝聚乙二醇/维生素E。获得的载药胶束显著延长了抗肿瘤药物的血液循环时间和肿瘤富集,显著降低了抗肿瘤药物的毒副作用,对抗肿瘤药物的疗效也有所提高。表面用环状RGD修饰可进一步提高胶束类高分子载药体系在肿瘤中的滞留时间,增强对肿瘤生长和转移的抑制能力。另外,针对肿瘤组织特殊微酸性环境,还开发了可在血液pH(pH 7.4)下表面电荷为负,肿瘤组织pH(pH 6.8)下表面电荷反转为正的顺铂/谷氨酸-赖氨酸无规共聚物载药体系。针对肿瘤细胞外基质(pH 7.2-6.5)和细胞内涵体的pH值(pH~6.0)不同,开发了在肿瘤细胞外基质pH下为胶束,而在细胞内涵体pH值下可解聚的聚乙二醇-聚b胺酯载体材料。

为了提高载药纳米胶束体系在血液循环中的稳定性,优化纳米载药体系的药物控制释放能力,并进一步降低小分子抗肿瘤药物对正常组织和器官的毒副作用并提高疗效,该课题组还开发了基于纳米凝胶的载药体系。首先,以聚氨基酸为基质,主要通过以下三种方式制备纳米凝胶:1)功能化聚氨基酸的沉淀自由基聚合;2)通过“点击”化学、季胺化或光交联等反应交联聚氨基酸胶束的内核;3)以水溶性的端氨基功能化高分子(包括聚乙二醇和聚两性离子等)为引发剂的单官能化和双官能化氨基酸-N-羧酸内酸酐的一步开环聚合。所制备的纳米凝胶可以响应外界环境的刺激,如pH、还原性和温度等,产生相应的溶胀行为,表现出“智能性”。与纳米胶束体系类似,小分子抗肿瘤药物可以通过物理包埋和非共价键作用力等方式负载于纳米凝胶的内核中。所制备的载药纳米凝胶在血液循环中保持稳定,基本不释放药物,可以减少对正常组织和器官的毒性。然而,在到达肿瘤组织或通过细胞内吞进入肿瘤细胞后,在酸性或还原性微环境的刺激下可以实现纳米凝胶的溶胀甚至崩解,快速释放出抗肿瘤药物,从而提高肿瘤生长抑制效果。另外,该课题组还开发了在肿瘤组织可以实现电荷由负到正翻转的pH和还原双响应性聚氨基酸纳米凝胶,可以显著提高载药纳米凝胶体系的内吞效率,并表现出优异的体外和体内肿瘤细胞增殖抑制能力。

— 聚乳酸的产业化

 

部分聚乳酸制品

在环境友好材料的开发方面,陈学思研究员领导的团队与浙江海正集团有限公司(简称“海正集团”)于1999年建立合作关系,共同致力于聚乳酸的产业化。于2004年完成年产30吨聚乳酸的中试生产,并于2007年实现千吨级产业化运营。联合海正集团及其他股东单位共同出资组建浙江海正生物材料股份有限公司,主要从事聚乳酸及其制品的研发、生产和销售,共同推动聚乳酸产业的发展。建立了年产5000吨聚乳酸的高技术产业化生产线,产品技术填补国内空白,产能居世界第二。陈学思研究员的团队在该项开发中,拥有聚乳酸产业化相关发明专利20余项,成功开发29个商业树脂牌号。涉及一次性餐具、耐用餐具、纤维、挤片、淋膜、吹膜、文具及电子产品等领域。所生产的聚乳酸树脂具有生物降解、食品安全、高耐热、高光泽性等特点,成功通过多个国家的入境检测标准,拥有德国Kompostierbar、欧盟OK Compost、日本Green PLA、美国Compostable、FDA等认证。产品性能指标处于同行业领先水平,产品光学纯度可达99.6%,熔点接近180℃,分子量分布窄,单体残留低,制品耐热温度达110℃,使得海正聚乳酸的应用领域覆盖率逐步扩大,销售市场进一步拓宽。鉴于未来聚乳酸市场的良好需求预测,该团队将继续开展年产5万吨聚乳酸生产线项目,进一步优化完善自主科研体系,增加聚乳酸产品的竞争力。

— 论文与奖项

陈学思研究员课题组在Progress in Polymer Science, Small,Biomaterials, Journal of Controlled Release, Advanced Healthcare Materials, Chemistry-A European Journal, Macromolecules, Biomacromolecules, Macromolecular Bioscience等杂志上发表研究论文400余篇,论文SCI他人引用6600余次;申请中国发明专利100余项,授权中国发明专利80余项。承担中国科技部“863”项目、国际合作重大项目,国家自然科学基金委重大国际合作项目、重点项目和面上项目,中国科学院基地方向性项目等研究任务。2007和2011年两次获得吉林省科技进步一等奖;“聚乳酸生物可降解材料”获得2007年世界华商创新奖。陈学思研究员2008年在深圳第十届高交会上获得中国国际高新技术成果交易会组委会颁发的“百名风云人物奖”。2011年获得科技部“十一五”国家科技计划执行突出贡献奖,2011年获得中国石油和化学工业联合会技术发明一等奖,2012年获得中国化学会-赢创化学创新奖。共培养博士研究生40余人,作为合作导师指导博士后20余人。

陈学思博士现任中国科学院长春应用化学研究所研究员,生物降解高分子课题组长。他1982年7月毕业于吉林大学化学系,获理学学士学位;1985~1988年于中国科学院长春应用化学研究所获得硕士学位;1993~1997获中国政府选派文部省奖学金赴日本早稻田大学攻读博士学位;1997~1999年在美国宾夕法尼亚大学做博士后研究;1999年6月任中国科学院长春应用化学研究所研究员,博士生导师。近年来一直致力于生物医用高分子的设计、制备、应用和产业化研究。并且在可降解生物医用高分子的可控制备、功能化,基因/药物的可控释放,组织工程用高分子材料和聚乳酸产业化领域取得了突出的成绩。

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